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            病毒感染后,細胞死亡不容小覷!來看詳細解讀

            來源: Cell Signaling Technology (CST)   2020-12-21   訪問量:497評論(0)

            臨床上,冠狀病毒 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 感染引起嚴重的肺損傷——肺泡和支氣管上皮細胞的廣泛性受損,以及肺外損害。從生物學角度研究發現,病毒感染期間,細胞死亡的調節是病毒與宿主存活平衡的重要因素。在本系列中,我們研究了通過細胞對病毒的應答以及對病毒編碼蛋白的應答來調節的通路。



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            作為對病毒感染的應答,細胞死亡通過炎癥細胞因子風暴在受感染細胞和鄰近細胞中發生。程序性細胞死亡表現在形態不同的凋亡和壞死過程中,具有高度的交聯。凋亡可以由幾種冠狀病毒編碼的蛋白質誘導,也可以通過未折疊的蛋白質應答(UPR)誘導。這是一個嚴格控制的過程,研究了幾十年,通常與 Caspase-3 的激活有關,后者作為一種酶源產生,通過上游調節性半胱天冬酶的蛋白水解裂解而激活。Caspase-3 能裂解許多參與細胞分解的蛋白質(如 PARP)。內源性凋亡Bcl-2 家族成員控制,可觸發線粒體外膜的通透(MOMP)、細胞色素 c 的釋放以及 Caspase-9 Caspase-3 的激活。Bcl-2 家族由大量的相關蛋白組成,這些蛋白質包括執行者成員(Bax、Bak)、抗凋亡成員(Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、A1/Bfl-1、Bcl-w)和“ BH-3 only”蛋白(Bim、Bid、Bad、Bik、Puma、Noxa、Hrk、BMF),它們可高度調節并觸發 Bax/Bak 激活。SARS 冠狀病毒具有直接調控 Bcl-2 家族誘導細胞凋亡的機制。例如,SARS-CoV 蛋白 7a 通過與 Bcl-xL 結合來誘導細胞凋亡。此外,SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 包膜蛋白(E)具有一個保守的 BH3 結構域,該結構域可促發細胞凋亡,并且對病毒的毒力很重要。外在通路通過 TNFR 超家族中的死亡受體也可以觸發細胞凋亡,從而促發Caspase-8 的募集、誘導死亡的信號復合物 (DISC),以及隨后 Caspase-3的募激活?梢酝ㄟ^超鏈接:許多已建立的檢測方法來監測細胞凋亡,包括激活胱天蛋白酶(例如 Caspase-3)、監測 Bcl-2 家族成員的表達,細胞色素 c 的釋放以及 Annexin V 染色。

            最近,已經發現細胞壞死可以作為炎癥反應的一部分而發生,這很可能導致組織損傷和纖維化。程序性壞死和焦亡是代表導致壞死的形態特征的兩條通路,壞死形態特征包括細胞腫脹、質膜孔形成和損傷相關分子模式(DAMP)的釋放,例如 HMGB1 和炎癥性細胞因子。程序性壞死是一種細胞防御通路,當凋亡被抑制時會被激活。實際上,許多病毒已經采用了破壞細胞凋亡的機制,從而導致這種裂解反應的激活。它需要激活 RIPK3 激酶,從而使MLKL (Ser358) 發生磷酸化(小鼠是 Ser345)。MLKL 的磷酸化導致低聚和孔復合體的形成。RIPK3 激活是通過幾個 RIP 同型相互作用基序 (RHIM) 結構域相互作用觸發的,包括 RIPK1、TRIFZBP1,并導致 RIPK3 在 Ser227(小鼠是 Thr231/Ser232)位點的磷酸化。由 RIPK1 介導的經典程序性細胞壞死信號轉導與 RIPK1 在 Ser166 位點上的自磷酸化有關,并可被壞死抑制素抑制;蛘,可以通過先天性免疫反應(包括 TRIF 的 Toll 樣受體 (TLR) 募集)或通過 DNA 病毒(激活 ZPB1 )來激活 RIPK3。細胞凋亡可通過 Caspase-8 介導的 RIPK1 和 RIPK3 裂解來抑制壞死性凋亡。實際上,在含有神經侵染性冠狀病毒 OC43 在神經元細胞中已經觀察到壞死。SARS-CoV 輔助蛋白 3a 與 RIPK3 相互作用可以幫助推動壞死細胞的死亡。

            導致壞死性細胞死亡的另一種通路,即細胞焦亡,其特征在于 gasdermin 家族成員的孔形成能力。TLR 和 DAMP 激活后,先天免疫系統的細胞中就會引起細胞凋亡。該通路的典型激活涉及 Caspase-1Gasdermin D 的裂解,其中 Gastermin D 的 N 端片段形成膜孔。Caspase-1 還裂解并激活炎癥細胞因子(如 IL-1bIL-18),它們是通過 Gasdermin D 孔分泌的。Caspase-1 可以通過病原體感應復合體——炎性小體的激活。包含 NLRP3、ASC 和 Caspase-1 的炎性小體復合物作為涉及微生物病原體、鉀外流和溶酶體損傷劑的過程的一部分被激活。重要的是,Caspase-3 可以在其他 N 末端位點裂解 Gasdermin D,并使其成孔能力失活。在 SARS 3a 中,如上所述,它激活了細胞程序性壞死,但也可以直接激活 Caspase-1,或通過 NLRP3 炎性小體激活 Caspase-1。研究表明,SARS-CoV 誘導 NLRP3 炎性小體的激活和細胞焦亡,并促進血清 IL-1b 水平的升高。

            感染后,細胞的應答包括凋亡、壞死通路的激活,細胞焦亡在細胞毒力和對宿主組織的損傷中起關鍵作用。這些通路的交叉程度很高,調節這些反應的新興療法的作用是引起人們極大關注的領域。

            參考文獻

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