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            Trends in Immunology | 多胺和犬尿氨酸的免疫調節

            來源: 麥特繪譜生物科技(上海)有限公司   2020-12-11   訪問量:1415評論(0)

            多胺(即腐胺、亞精胺和精胺)是具有生物活性的多聚陽離子,能夠結合核酸和蛋白質并調節信號傳導途徑。多胺功能已經在腫瘤中得到廣泛的研究,它們可以促進細胞轉化和增殖。研究發現亞精胺通過吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)在多發性硬化(MS)的實驗模型中發揮保護作用,并賦予樹突狀細胞(DCs)免疫調節特性。IDO1將L-色氨酸(Trp)轉化為犬尿氨酸(Kyn),并通過激活芳香烴受體(AhR)發揮多種免疫調節作用。AhR激活增加了多胺的產生,因此多胺和犬尿氨酸是免疫調節回路的參與者,對自身免疫性疾病和癌癥的免疫治療具有潛在影響。相關成果發表在《Trends in Immunology》。

            多胺的生物合成和代謝

            多胺生物合成的第一步-鳥氨酸(Orn,精氨酸(Arg)由精氨酸酶1(ARG1)代謝生成)脫羧生成(圖1)。限速酶鳥氨酸脫羧酶1(ODC1)催化Orn轉化為腐胺,ODC1是一種依賴磷酸吡哆醛(PLP)限速酶,其表達是在響應多種刺激(如激素、癌基因、生長因子和多胺本身)的反應中被誘導。ODC1活性受轉錄、翻譯和翻譯后水平控制,實際上,ODC1受到泛素非依賴蛋白酶體降解機制的影響,該機制涉及到抗酶1(AZ1)和ODC抗酶抑制劑(AZIN1)蛋白。多胺生物合成的下一步是由亞精胺合酶(SPDS)催化,產生亞精胺,再由由精胺合酶(SPMS)轉化為精胺(圖1)。

            在過去幾十年里,多胺的分解代謝(包括高級多胺反轉化為腐胺)變得越來越重要,因為它極大地影響細胞內每種多胺的總量。精胺和亞精胺通過兩個連續反應分別轉化為亞精胺或腐胺,即亞精胺/精胺N-1-乙酰轉移酶(SSAT)催化的乙;磻鸵阴6喟费趸福ˋPAO)介導的氧化反應(圖1)。多胺可在多個水平調節SSAT活性,包括轉錄、mRNA處理、mRNA翻譯和蛋白質降解。此外,SSAT的表達可由多種刺激因子誘導,包括毒素、激素、細胞因子、白藜蘆醇等天然產物、應激途徑和大鼠缺血再灌注損傷。與SSAT相比,APAO在人體正常組織中均有表達,其活性受到SSAT生成的乙;虚g產物可用性的限制。此外,精胺可通過精胺氧化酶(SMOX)催化直接氧化為亞精胺(圖1)。鑒于多胺可通過APAO和SMOX氧化酶分解代謝產生有毒的ROS,因此必須對多胺代謝進行精細調節,這不僅是為了平衡多胺的含量,而且也是為了防止細胞氧化應激和損傷。

            圖1 哺乳動物多胺的代謝

            由于其陽離子性質,多胺需要跨膜轉運。溶質載體家族(SLC)、有機陽離子轉運體(OCT)和陽離子氨基酸轉運體(CAT)是決定多胺通量的主要載體。SLC家族成員還可以通過將腐胺和乙;瘉喚放c細胞外Arg交換來供給多胺分泌。SLC的一個特殊亞型SLC18B1介導了胚胎大鼠星形膠質細胞和小鼠骨髓源性肥大細胞中精胺和亞精胺的囊泡儲存和隨后的胞吐,分別參與神經傳遞和免疫細胞脫顆粒。多胺攝取也可以增加對增殖刺激的反應。為了確保多胺穩態,這些轉運蛋白的活性受AZ1和AZIN1的調控,AZ1和AZIN1分別抑制和增強哺乳動物細胞對胞外多胺的吸收。除了可飽和轉運蛋白外,多胺還可以通過網格蛋白(或磷脂酰肌醇蛋白聚糖)1依賴性內吞作用被吸收,不過此調節機制尚未被闡明。

            多胺的免疫調節

            通過減少半必需氨基酸Arg的可用性,ARG1可直接控制T細胞增殖和分化。髓樣來源的抑制細胞(MDSC)、巨噬細胞和DCs可代謝局部Arg,導致Arg局部饑餓,通過損害T細胞受體(TCR)CD3-ξ鏈在人和小鼠細胞中的表達,從而阻斷T細胞G0-G1周期的進展。此外,精氨酸代謝可產生具有多種免疫調節特性的多胺。一方面,多胺對小鼠CD4+和CD8+T淋巴細胞的活化和增殖是必需的,另一方面,它們在免疫細胞中發揮不同的作用,影響著T細胞的命運和適應性(圖2)。

            此外,在干擾素(IFN)-γ和Toll樣受體(TLR7)刺激驅動的炎癥條件下,DCs中的亞精胺含量降低,同時細胞代謝平衡從線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)向糖酵解傾斜。此外,亞精胺激活FOXO3通路,抑制炎性腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6細胞因子的產生,并可通過吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)的Src激酶依賴性磷酸化,將小鼠DCs重編為免疫調節表型。反過來,代謝中間體又介導非經典NF-κB途徑的激活,并誘導IDO1自身和免疫抑制性轉化生長因子β1(TGF-β1)的表達。

            與DCs不同,通過亞精胺依賴性的OXPHOS代謝誘導,小鼠骨髓衍生的巨噬細胞可進行ARG1表達的替代激活和抑制促炎細胞因子表達。據報道,這種協同作用可減少自身免疫性CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤中樞神經系統,并降低實驗性自身免疫性腦脊髓炎的臨床評分。除了上述免疫調節特性外,研究人員基于自身免疫表觀遺傳調控證據還提出了另一種“多胺假說”。通過與S-腺苷甲硫氨酸競爭以用于自身合成,多胺可干擾組蛋白甲基化,從而改變正;虮磉_。由此產生的低甲基化使得先前被掩蓋的基因異常表達,因此,可能出現新的自身抗原(如人SLE中的Ro60)。

            在腫瘤微環境中,腫瘤細胞和髓系細胞對Arg的分解代謝可抑制細胞毒性CD8+T細胞的功能,使小鼠B16黑色素瘤模型逃避免疫監視。此外,多胺可以加速腫瘤的生長和進展,還可以通過自噬提高抗腫瘤免疫能力?傊,在健康和病理條件下,多胺誘導的免疫結果取決于多種機制的復雜整合。

            圖2 多胺的免疫和非免疫功能

            犬尿氨酸生物合成

            犬尿氨酸途徑(KP)是一系列的酶促反應,第一步和限速步驟由三種不同的酶催化,即色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO),IDO1及其旁系同源物IDO2(圖3)。這三種酶都含有血紅素作為輔基,它們使用O2催化Trp吲哚核吡咯環的氧化裂解,形成N-甲;虬彼,進而被芳基甲酰胺酶快速代謝為L-犬尿氨酸。

            Kyn是用于NAD+產生途徑的主要分支的起源,也是其他側分支的起源,在該分支中,Kyn被三種氨基轉移酶(KAT)轉化為犬尿酸(KYNA)。完整的KP(即有兩個分支)很少存在于單個細胞中,而是被隔離開來。在主要途徑中,Kyn受到幾種酶的連續作用,最終形成NAD+(圖3)。在哺乳動物中,循環Kyn通過大型氨基酸轉運蛋白LAT1很容易穿過血腦屏障,然后被膠質細胞吸收,轉化為KYNA或3-HK、3-HAA和QA。此外,在外圍環境中,如果微環境中存在IFN-γ,則小鼠IDO1-DCs攝取Kyn并將其轉化為犬尿氨酸。因此,Kyn前體存在的情況下,即使不表達TDO或IDO1的細胞中也會產生Kyn。

            圖3 哺乳動物的犬尿氨酸途徑

            犬尿氨酸的免疫調節

            在免疫調節中,Kyn協同機制合作被Trp饑餓所激活。通過剝奪細胞微環境中Trp,IDO1介導了GCN2激酶的應激反應途徑激活,該激酶可以減少蛋白質合成并暫時阻斷小鼠CD8+T淋巴細胞功能。在同一物種中,低濃度Trp、Kyn和其他Kyn協同促進TCR ζ鏈的下調和效應CD4+T淋巴細胞向抑制性Foxp3+Treg細胞的轉化。

            在小鼠中,Kyn還可以通過激活AhR來促進免疫調節作用,在伯氏瘧原蟲誘導的全身性炎癥模型中可誘導血管舒張,這可能是下游代謝產物黃尿酸通過一氧化氮誘導直接引起的,這一點從腸系膜動脈血管反應性研究中得到證實。此外,KYNA可激活GPR35受體促進人單核細胞外滲。3-HAA雖然不是AhR直接激動劑,但研究顯示其與核輔激活因子7相互租用并間接增強樹突狀細胞中AhR激活。

            AhR最初被發現是一種具有解毒功能并可被環境污染物激活的受體,后來被界定AhR是一種對外源和內源性分子反應的適應性和先天免疫反應的調節劑。根據配體和組織微環境不同,免疫細胞中AhR激活會產生不同的結果,但Kyn似乎可以在DCs和CD4 + T淋巴細胞中均可促進驅動AhR介導的免疫調節作用。

            Kyn和其他吲哚衍生物(并非總是由哺乳動物產生)的重要來源是胃腸道(GI)中的菌群。腸道菌群可以直接吸收Trp,從而限制其宿主的可利用率,并產生激活宿主AhR的Trp代謝產物,其中一些對炎癥性腸病具有保護作用。此外,由腸道共生梭狀芽孢桿菌產的吲哚3-丙酸可激活孕烷X受體(PXR),在藥物誘導的腸道損傷小鼠模型中改善粘膜穩態和屏障功能。

            多胺、犬尿氨酸和AhR:免疫和癌癥中的功能回路

            一些癌癥類型(如結腸癌)通過利用多胺代謝失調來促進其增殖。事實上,癌細胞可以從細胞外環境中吸收大量的多胺來促進其生長,從而降低抗腫瘤免疫能力。盡管從概念上講,抑制多胺利用可用于癌癥治療,但在臨床環境中成功應用還很遙遠。事實上,基于對多胺代謝關鍵酶之一的特異性抑制的治療策略已經失敗,主要是由于補償機制的存在,當單一酶作為靶向目標時,補償機制可以緩沖這些影響。

            最近在一項多發性骨髓瘤(MM)研究中報道了一種有效阻斷腫瘤多胺效應的新策略。在人類MM細胞,AhR通過ODC1和AZIN1的直接轉錄而被激活從而正向調控細胞內多胺產生。據報道,在人類MM細胞中,AhR的表達與存活率呈負相關,這表明AhR抑制有利于MM的治療。AhR激活還可以上調大鼠肝祖細胞中編碼SPDS的基因和人HepG2細胞中編碼SMOX的基因,從而進一步促進亞精胺/ AhR反饋環。此外,由于Kyn是AhR的主要內源性激動劑,多胺可增加Kyn的產生,這些數據表明存在一個原促癌和免疫抑制的機制回路,因此推測,在該回路中,AhR是一個關鍵節點,能夠顯著放大多胺合成和隨后的效應(圖5)。

            與腫瘤相比,Kyn-多胺-AhR回路的存在在自身免疫中尚不明確。有研究表明,在某些自身免疫性疾病中,所有這些因子都介導了類似的保護作用。如前所述,與對照組相比,給EAE小鼠服用IDO1抑制劑導致疾病進展惡化;相反,另一項研究報告相同酶的正變構調節在相同的神經炎癥模型中具有保護作用。此外,Trp代謝產物激活AhR對EAE有保護作用。在Cx3cr1cre -Ahrfl/FLfl小鼠中,通過口服Trp可激活小膠質細胞特異性AhR降低EAE的嚴重程度。由于亞精胺也能保護小鼠免受EAE的侵襲,犬尿氨酸-多胺-AhR免疫調節回路有助于預防某些自身免疫性疾病。

            圖5 AhR是一種基于Kyn和亞精胺(SPD)的免疫調節電路的中心節點

            系統的代謝組學分析研究清楚地表明,這三種多胺和幾種AhR配體可以由哺乳動物細胞和腸道微生物群產生。在這方面,這些分子被認為是“共代謝產物”(即微生物群和宿主代謝相互作用產生的化合物),這增加了這些分子生物合成途徑的復雜性。腸道中此類共代謝物的主要功能是維持腸上皮屏障,刺激腸胃蠕動,產生腸激素以及調節免疫力和消炎作用,這從小鼠上皮內的CD4+T輔助(Th)細胞轉化為Treg淋巴細胞(CD4+CD8αα上皮內淋巴細胞)和抑制Th17細胞極化可以證明。

            因此,多胺和Kyn可能通過AhR在體內平衡中相互作用,防止自身免疫反應,從而防止自身破壞。當生理條件變為病理條件時(即通過AhR、IDO1、ODC1、AZIN1、SPDS、SMOX和/或FOXO3a的異常表達),這種免疫調節回路可能決定過度的免疫抑制,從而有利于腫瘤免疫逃逸。事實上,AhR與MYC癌蛋白之間的功能關聯支持了這種回路在腫瘤性疾病中的相關性,人類結腸癌細胞中MYC癌蛋白可上調Ahr本身以及編碼Trp轉運蛋白、芳基甲酰胺酶和ODC1的基因表達。

            小結

            氨基酸代謝產生多胺(腐胺、亞精胺和精胺)和犬尿氨酸(Kyn),發揮細胞生命所必需的多種功能。多胺代謝失調會導致細胞增殖和分化、信號轉導等生物學過程發生改變。特別是亞精胺,在小鼠自身免疫性疾。òǘ喟l性硬化癥和銀屑。┠P椭芯哂斜Wo作用。越來越多的證據表明,犬尿氨酸具有多種功能,包括調節免疫和神經反應,調節血管張力,以及小鼠和人類的腫瘤增殖。并且多胺和犬尿氨酸都能抑制抗腫瘤免疫并有助于某些自身免疫疾病的改善。而這些作用都是通過芳香烴受體(AhR)介導和放大的,因此,這種多胺-Kyn-AhR回路及其最關鍵和最靈活的分子節點的鑒定會為一系列疾病提供新的、更有效的免疫治療策略。

            針對于鳥氨酸、精氨酸、色氨酸及其通路中間代謝物,麥特繪譜開發出Q300全定量代謝組、Q200宏代謝組等分析方法,通過構建每一種標準品標準曲線可絕對定量檢測本文中所涉及的代謝物。

            參考文獻

            ElisaProietti et al. Polyamines and Kynurenines at the Intersection of Immune Modulation. Trends in Immunology. https://doi.org/10.1016/j.it.2020.09.007.

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